29 november 2013.

Wereldvermaarde virusjager W. Ian Lipkin, Director Center for infection and Immunity (USA)  bevestigd mogelijkheid van cytokinemeting als biomarkers bij ME/cvs.

bron/copyright: ME/cvs Vereniging Nederland

Een onverwachte presentatie


“We zullen zeer binnenkort gegevens over cytokine-biomarkers presenteren. Ons huidige bewijsmateriaal wijst erop dat het immuunsysteem voortdurend geprikkeld wordt.” – Dr. Ian Lipkin

Normaal gesproken krijg je in lezingen zoals die van 10 september 2013, georganiseerd door de CDC, geen resultaten te horen maar deze keer verklapte dr. Ian Lipkin de resultaten van het grote onder auspiciën van het Chronic Fatigue Initiative (CFI) en dr. Montoya verrichte onderzoek naar ziekteverwekkers.

Resultaten van virusonderzoek onthuld

Virussen waren altijd al een hete brij waar omheen gedraaid werd bij ME/cvs; iedereen heeft zich daar van alles over afgevraagd, maar tot het CFI in beeld kwam, zijn er maar weinig grote onderzoeken naar gedaan. Bij dit baanbrekende onderzoek was dr. Mady Hornig, epide-miologe en één van de belangrijkste virusjagers ter wereld, betrokken, evenals honderden patiënten van ME/cvs-specialisten vanuit de hele VS (dr. Peterson, dr. Klimas, dr. Montoya, dr. Levine e.v.a.). Het is een opmaat voor onderzoek naar ziekteverwekkers bij ME/cvs.

Het bijzondere van dit onderzoek was dat men beschikken kon over monsters van ruggenmergvocht van Simmaron Research. Die waren door dr. Mady Hornig al eerder een ‘unieke bron’ genoemd, en ze stelden de onderzoekers in staat de hersenen zo diep mogelijk te doorgronden. Van de hersenen wordt al lang gedacht dat die een sleutelrol spelen bij ME/cvs. En de resultaten waren spectaculair.

Het onderzoek

Zowel de aanwezigheid van ziekteverwekkers als de immuunrespons bij honderden mensen met ME/cvs werden onderzocht.
 

Ziekteverwekkers (pathogenen)

Het bloed van patiënten van dr. Montoya en van de CFI-groep werd onderzocht op achttien specifieke ziekteverwekkers die al langer met ME/cvs in verband gebracht worden, zoals herpesvirussen, enterovirussen en het West-Nijlvirus. Dr. Lipkin zocht naar het virus zelf, niet naar aanwijzingen dat het virus aanwezig was. Als een virus in het bloed werd aangetroffen, zou dit betekenen dat het virus actief was. De zestig ruggenmergvochtmonsters van dr. Peterson werden op dezelfde wijze onderzocht.

Verder werd de volgorde van al het DNA/RNA in het bloed bepaald (‘sequencing’) om zowel bekende als onbekende virussen te identificeren. Met deze techniek heeft het laboratorium van dr. Lipkin al honderden nieuwe virussen kunnen vinden.

Immuunrespons

Met een meervoudige immuunanalyse werden vijftig proteïnen (eiwitten) bestudeerd, die in verband gebracht worden met activering/ontsteking van het immuunsysteem en met oxidatieve stress.

Actieve virussen geschrapt

Vier van de 285 ME/cvs-bloedmonsters en één van de zestig ruggenmergvochtmonsters testten positief op HHV-6B. Geen van de andere virussen die gewoonlijk met ME/cvs in verband worden gebracht (Epstein-Barrvirus, enterovirussen, cytomegalovirus etc.) dook op in de eerste selectie ziekteverwekkers.

De selectieprocedure via HTS, ontworpen om elk virus (inclusief onbekende virussen) op te sporen, leverde ook niets op. Omdat zijn lab met deze techniek al meer dan vijfhonderd nieuwe virussen heeft ontdekt, had dr. Lipkin vertrouwen in zijn resultaten.

Het nieuws dat minder dan 2% van de patiënten bij wie de ziekte met een infectie begonnen was positief testte op virussen in het bloed was verbazingwekkend, maar niet totaal nieuw. Ook in eerdere onderzoeken naar ziekteverwekkers in bloed en ruggenmergvocht werden geen virussen gevonden.
Als in twee grote sets bloed- en ruggenmerg¬vochtmonsters niets gevonden wordt in het lab van één van de meest erkende virusjagers van onze planeet, kun je waarschijnlijk gerust zeggen dat de jacht op virussen in het bloed van mensen met ME/cvs voorbij is.

Lipkin meldde wel dat in 85% van de monsters mogelijk bewijs van een retrovirus gevonden was, maar denkt niet dat dit in verband met ME/cvs gebracht zal worden. Hij wees ook eerdere geruchten van de hand dat een nieuwe infectieuze agens was aangetroffen.

Infectieuze agens nog steeds in beeld

Dit betekent niet dat hier geen infectieuze agens bij betrokken is. In feite verklaarde dr. Lipkin dat hij daar niet aan twijfelde. Hij zei niet waar en of die nog aanwezig was. Zijn zinspeling op het belang van het vinden van bewijs van een vroegere infectie (‘het onderzoek van de schaduwen’) wees erop dat hij misschien tegen de hypothese van ‘een overrompelingsaanval’ aanleunt, waarbij een ziekteverwekker naar binnen snelt, schade aanricht en vervolgens wordt verwijderd door het immuunsysteem.

Aan de andere kant zinspeelde dr. Lipkin specifiek op een agens dat de immuunactiviteit zou aansturen, dat hij zowel in het bloed als in het ruggenmergvocht van de ME/cvs-patiënten had aangetroffen, maar niet bij de controlegroep.

Infecties op specifieke plekken nog altijd een mogelijke factor?

Dr. Lipkin ging niet in op deze mogelijkheid. Het bloed is de meest geschikte plek om naar een virus te zoeken, en actieve virussen reizen inderdaad door het bloed, maar plaatselijke infecties of infecties aan het centrale zenuwstelsel worden misschien niet zichtbaar in het bloed of het ruggenmergvocht.

Het breekpunt na drie jaar

“Gegevens wijzen erop dat er bij mensen die korter dan drie jaar ME/cvs hebben, substantiële verschillen in biomarkers kunnen zijn met hen die de ziekte langer dan drie jaar hebben.” – dr. Lipkin

Evenals het Broderick/Klimas-team, dat onlangs vergelijkbare bevindingen deed, verklaarde dr. Lipkin dat het immuunsysteem bij ‘nieuwelingen’ (patiënten die pas sinds kort ME/cvs hebben) en bij patiënten met een langere historie van ME/cvs verschillend is.
Dr. Lipkins talent om zelfstandig ‘nieuwere’ van ‘oudere’ patiënten te onderscheiden door middel van cytokineresultaten is cruciaal, en dit wijst op de centrale en progressieve rol die het immuunsysteem mogelijk speelt bij deze ziekte.

Nu Broderick oppert dat na verloop van tijd twee verschillende ziektes ontstaan, en Lipkin aanraadt dat bij behandelmogelijkheden rekening gehouden moet worden met de duur van de ziekte, is het duidelijk dat deze veranderingen wel aanzienlijk moeten zijn.

Een vroege allergische reactie

Allergie wordt gewoonlijk niet genoemd in verband met ME/cvs, maar eosinofielen en andere allergie-markers doen dr. Lipkin vermoeden dat allergische reacties bij ME/cvs al vroeg versterkt worden.

Het was interessant dat er niets werd gezegd over de autoimmuniteit, maar met het oog op de hoge cytokinewaarden bij de ‘nieuwelingen’ omarmde dr. Lipkin het idee om (pas na meer bewijs) bij enkele ME/cvs-patiënten immuunmodulatoren in te zetten die de hoge cytokinewaarden naar beneden kunnen brengen, om het vuur in hun immuunsysteem te blussen.

Opmerkelijk genoeg vertoonde het ruggenmergvocht een heel ander patroon. Dit liet een consistent profiel van immunologische deregulering zien bij ME/cvs, ongeacht de duur van de ziekte. Dr. Lipkin was duidelijk geïntrigeerd door de verschillen in cytokine-bevindingen tussen bloed en ruggenmergvocht.

Focus op het darmkanaal

“Ik denk dat het in het darmkanaal-microbioom te doen zal zijn bij ME/cvs” – dr. Ian Lipkin

Op dit moment ligt dr. Lipkins belangrijkste focus op het darmkanaal en de ontlasting. Hij denkt dat het microbioom van het darmkanaal een sleutelrol, misschien wel dé sleutelrol bij ME/cvs gaat spelen.

Het Hornig/Lipkin-team heeft al aanzienlijk veel ervaring met het microbioom van het darmkanaal. Zij hebben met succes afwijkingen in het darmkanaal gevonden bij autisme, een stoornis die een aantal intrigerende overeenkomsten met ME/cvs heeft, waaronder slecht functionerende NK-cellen. Opmerkend dat het darmkanaal het functioneren van het immuunsysteem kan regelen – niet alleen in het darmkanaal, maar door het hele lichaam – verklaarde Lipkin dat het darmkanaal bij ME/cvs de plaats gaat worden ”waar we wat gaan beleven”.

Jammer genoeg bevatten de oorspronkelijk verzamelde monsters ontlasting onvoldoende materiaal om te analyse-ren, dus dat deel van het onderzoek wordt opnieuw gestart.

Dr. Lipkin herhaalde nog eens dat hij denkt dat ME/cvs pathofysiologische wortels heeft, en wees op zijn ervaring daarmee. Zijn ME/cvs-onderzoek uit 1999 vond niet het virus dat hij aan het onderzoeken was, maar bracht wel een flinke activering van het immuunsysteem aan het licht. Dit patroon herhaalde zich onlangs toen hij geen XMRV vond, maar hij onder de indruk was van het bewijs van de activering van het immuunsysteem dat hij aantrof.

Wat volgt

Lipkin volgt in nauwe samenwerking met zijn collega-ME/cvs-experts deze resultaten op met ‘deep sequencing’ van monsters, de voltooiing van de analyse van de ontlasting, en grotere onderzoeken om het begrip van cytokinen als biomarkers te bevestigen en te verdiepen. Eiwitanalyse werd niet genoemd, maar dat maakte al deel uit van het oorspronkelijke project. Het opsporen van bewijs van vroegere infecties stond ook op de agenda.

Conclusie

Het onderzoek naar ziekteverwekkers van het CFI heeft een standaard gezet voor de striktheid en grootte in het ME/cvs-onderzoeksveld, niet in het minst vanwege dr. Lipkins leiderschap. Hoewel er verrassend weinig virussen gevonden werden in het bloed van ME/cvs-patiënten, beweerde Lipkin dat een infectieuze agens waarschijnlijk de motor is achter de activering van het immuunsysteem die hij aantrof in het bloed en het ruggenmergvocht van ME/cvs-patiënten.

Cytokine-analyse van het bloed wees erop dat een ander patroon van immuun¬deregulatie aanwezig was bij patiënten met korter dan drie jaar ME/cvs dan bij patiënten die de ziekte al langer hadden.

Dr. Lipkin denkt dat ‘de primaire oorzaak waarschijnlijk een infectieuze agens is’ en dat het darmkanaal de plaats zal worden ‘waar het te doen zal zijn’ bij ME/cvs.


Cort Johnson – 13 september 2013

Bron:  http://simmaronresearch.com/2013/09/foremost-virus-hunter-finds-biomarkers-few-viruses-chronic-fatigue-syndrome/

Verklarende woordenlijst

Agens: stof die in staat is een chemische of biologische reactie te verwekken

Biomarker: een kenmerk dat objectief wordt gemeten en geëvalueerd als een indicator van een bepaalde ziekte

CDC: Centers for Disease Control and Prevention, het nationale instituut voor ziektepreventie in de VS

Chronic Fatigue Initiative (CFI): Amerikaanse non-profitorganisatie die zich richt op het stimuleren van samenwerking tussen alle personen en organisaties betrokken bij onderzoek naar en behandeling van ME/cvs

Cytokinen: proteïnen die een rol spelen in de immuunafweer en bij het activeren van bepaalde receptoren

Cytomegalovirus: een herpesvirus (HHV-5). Veroorzaakt o.a. afname van de cellulaire immuniteit. Speelt ook een rol bij een deel van de verschijnselen bij aids

Deep sequencing: techniek waarmee mutaties in het DNA kunnen worden opgespoord; zie ook ‘sequencing’

Enterovirussen: een groep ssRNA-virussen die worden gevonden in de darmen en de ontlasting en bekendstaan als veroorzaker van diverse ziekten bij de mens.
Een van de bekendste enterovirussen is het inmiddels bijna uitgeroeide Poliovirus (poliomyelitis). Een ander voorbeeld is Coxsackie

Eosinofielen: bepaald type witte bloedcellen, van belang bij het opruimen van antistoffen die zijn gevormd als onderdeel van allergische reacties, zoals bij astma en hooikoorts

Epstein-Barrvirus (EBV): Epstein-Barr virus; een herpesvirus (HHV-4). Veroorzaakt diverse ziektebeelden, waaronder ziekte van Pfeiffer en lymfomen (tumoren van de lymfocyten)

HHV-6-virus: een van de acht thans bekende HHV-virussen. Veroorzaakt o.a. roseola bij kinderen (kenmerk: bloed-toevoer naar een bepaalde plek, die verdwijnt als er op gedrukt wordt)

HTS (High Throughput Screening): wetenschappelijke techniek waarbij razendsnel miljoenen chemische, genetische of farmacologische tests kunnen worden uitgevoerd. Met deze techniek kunnen specifieke actieve bestanddelen, antistoffen of genen snel worden geïdentificeerd

Immuunmodulator: brengt het immuunsysteem weer in evenwicht

Immuunrespons: een specifieke reactie in het lichaam die gericht is op het onschadelijk maken van lichaamsvreemde indringers (zoals bacteriën, virussen en schimmels), onder meer door de productie van antistoffen

Microbioom: het geheel van microben, hun genetische elementen (genomen), en de omgevingswisselwerking in een bepaalde omgeving

NK- of natural killer-cellen: herkennen membraanveranderingen van cellen, die met een virus zijn geïnfecteerd en kunnen die doden

Oxidatieve stress: bij oxidatieve stress worden vrije radicalen geproduceerd die de cellen kunnen beschadigen

Parvovirus: heel kleine DNA-virussen met voorkeur voor het lymfatisch weefsel

Pathofysiologie: kennis van verstoringen in normale lichaamsfuncties waardoor ziekten en symptomen van ziekten kunnen ontstaan

Retrovirus: virus waarvan de genetische informatie in een RNA molecuul is verankerd. Voor zijn vermenigvuldiging is dit virus aangewezen op de vorming van een DNA molecuul als tussenstap. Dit is in vergelijking met andere organismen de omgekeerde weg, vandaar de naam retrovirus (retro betekent ‘in omgekeerde richting’)

Sequencing: het bepalen van de volgorde van DNA, RNA of eiwit

Simmaron Research: Amerikaanse non-profitorganisatie die zich richt op wetenschappelijk onderzoek naar ME/cvs

XMRV: Xenotropic murine leukemia virus-related virus; een virus dat in verband werd gebracht met o.a. ME/cvs

West-Nijlvirus: virus dat de West-Nijlziekte veroorzaakt. Dit is een door muggen overgebrachte virusziekte en maakt vooral onder vogels zijn slachtoffers, maar kan ook zoogdieren zoals mensen en paarden aantasten

23 juni 2013.

Antiviraal middel effectief bij het behandelen van ME/cvs patiënten met herpesvirus-infecties.

Verslag van de lezing van dr. Dan Peterson op de HHV6 Conference in Parijs op 9 april 2013

bron/copyright: ME/cvs Vereniging Nederland

“Deze resultaten laten objectieve eind-punten zien, een subgroepselectie, en herstel. Onder ernstig zieke ME/cvs-patiënten met HHV-6 en/of CMV waren patiënten die volledig en die gedeeltelijk herstelden. Dit zijn bemoedigende resul-taten voor deze subgroep, en verdere, goed opgezette onderzoeken zouden moeten plaatsvinden om deze resultaten te bevestigen.” – Dr. Dan Peterson

Dr. Dan Peterson heeft 30 jaar ervaring in het behandelen van ME/cvs-patiënten met immuunstoornissen. Hierdoor is hij waar-schijnlijk meer ervaren in het opsporen en behandelen van ziekteverwekkers dan elke andere arts op dit gebied. Het is dan ook geen verrassing dat het eerste Vistide-onderzoeksverslag uit zijn koker komt.

Op de HHV6 Conference in Parijs deed dr. Peterson verslag over de uitkomsten van een retrospectief onderzoek, waarbij 65 ernstig zieke ME/cvs-patiënten werden gevolgd die tussen 2005 en 2012 een Vistide-kuur kregen tegen HHV-6- of HCMV-infecties. Ondanks de interesse in ziekteverwekkers bij ME/cvs zijn onder-zoeken naar antivirale middelen zeldzaam, en dit onderzoek naar dit medicijn is het eerste waarvan melding wordt gemaakt.

Vistide, met als werkzame stof cidofovir, krijgt een stuk minder publiciteit dan andere antivirale middelen en immuun-regulatoren zoals bijvoorbeeld Ampligen en Rituximab, die bij deze ziekte gebruikt wor-den. Dat komt waarschijnlijk doordat er bij dit medicijn een complex infuusprotocol komt kijken, er regelmatig bloedcontroles nodig zijn vanwege de zeldzame maar wel degelijk aanwezige kans op ernstige nier-bijwerkingen, en omdat het duur is. Deze combinatie (infuus, bloedonderzoek en kosten) vraagt vérgaande medische nazorg. Aangezien dr. Peterson gespecialiseerd is in patiënten met een verstoorde werking van de natural-killercellen, test hij stelselmatig op herpesvirussen, waarvan bekend is dat ze actief zijn bij ME/cvs-patiënten.

In zijn presentatie gaf dr. Peterson aan dat bijna 30% van zijn patiënten positief test op actieve HHV-6 of HCMV, en overwel-digend genoeg 50% op een actieve Epstein-Barr-virusinfectie (EBNA).

Een zwaar medicijn voor een ernstige ziekte

Vistide (cidofovir) is goedgekeurd voor de behandeling van CMV bij patiënten met AIDS, en wordt off-label gebruikt om infecties zoals HPV, herpes simplex virus en vacciniavirus te behandelen.

De waarschuwing in de bijsluiter spreekt voor zich: “Er zijn gevallen gemeld van acuut nierfalen met als gevolg dialyse en/of overlijden na slechts één of twee doses Vistide. De aanbevolen dosering van Vistide-injecties mag niet overschreden worden.”

Het onderzoek

Een negatieve pathogeen-test toonde de afwezigheid van deze ziekteverwekkers aan, en verminderde vermoeidheid en verbeterd cognitief functioneren bleken uit een gesprek met dr. Peterson en in de eigen rapportages van de patiënten na het onderzoek.

Resultaten

Dr. Peterson meldde dat 70% van de ME/cvs-patiënten met HHV-6- en/of HCMV-infecties volledig (in staat om weer aan het werk te gaan) of gedeeltelijk (aanzienlijke verbetering van functioneren) reageerden; een zeer hoge successcore voor een ziekte die gekenmerkt wordt door een slechte respons op behandelingen. Slechts 30% van de Vistide-gebruikers vertoonde geen duidelijke positieve reactie op het medicijn. Er werden geen ernstige bijwerkingen gezien; ironisch genoeg werden de bijwerkingen die gemeld werden, toegeschreven aan het medicijn Probocenid, dat gebruikt werd om er zeker van te zijn dat Vistide veilig was.

Het is niet duidelijk welk percentage van ME/cvs-patiënten positief test op HHV-6 of HCMV in andere praktijken, maar een der-gelijke respons wijst erop dat het medicijn misschien te weinig gebruikt wordt.

Dr. Peterson riep op tot placebo-gecontroleerd, dubbelblind onderzoek op meerdere locaties naar de effectiviteit van Vistide, de effecten ervan op het immuun-systeem en de mechanismen van de verho-ging van de VO2max-waarden bij ME/cvs.
   
Voorbeelden

Dr. Peterson ging in op een aantal gevallen, allemaal mannen. Hij gaf aan dat hij graag een eind wil maken aan het idee dat alleen vrouwen deze aandoening krijgen.

Een man van 27 met een universitaire opleiding, niet in staat om te werken vanwege voortdurende griepachtige symp-tomen, zwakte en duidelijke cognitieve achteruitgang, vertoonde slecht functione-rende NK-cellen, lage VO2max-waarden en HHV-6- en HCMV-infecties. Na 24 weken van tweewekelijkse infusen was hij in staat om weer aan het werk gegaan. 
Aan het eind van de behandeling waren zijn VO2max-waarden met 23% omhoog gegaan, zijn NK-cellen met 400% opzienbarend gestegen, en testte hij negatief op beide virussen. Hij had drie jaar ME/cvs gehad.

Een leraar aan een middelbare school van 54 was niet meer in staat te werken vanwege extreme vermoeidheid, griep-achtige symptomen en zulke ernstige cognitieve problemen, dat hij het werk van zijn leerlingen niet meer kon nakijken. Deze man vertoonde actieve HHV-6- en HCMV-infecties, slecht functionerende NK-cellen en lage VO2max-waarden. Na 24 weken van tweewekelijkse infusen kon hij weer aan het werk. Zijn VO2max-waarden stegen met 47%, het functioneren van zijn NK-cellen ging 20% omhoog, en hij testte negatief op beide virussen. Hij had vijf jaar ME/cvs gehad.

De derde patiënt had klassieke, acute ME/cvs, die zich ontwikkeld had tot toevallen. Zowel in zijn serum als in zijn hersenvocht werd HHV-6 aangetroffen. Aan het eind van de behandeling was het aantal virusdeeltjes in zijn hersenvocht gedaald van 3670 eenh/ml tot een onmeetbaar niveau. In zijn serum was het spectaculair gedaald (van 47000 eenh/ml tot 3000 eenh/ml). Hoewel hij nog steeds symptomen vertoonde en cognitieve problemen ervoer, was hij toch in staat om weer aan het werk te gaan.

Conclusies

Het retrospectieve onderzoek wees uit dat Vistide (cidofovir) spectaculaire effecten op het functioneren kan heben bij ME/cvs-patiënten met HHV-6- en/of HCMV-infecties. De verhoging van de VO2max bleek van wezenlijk belang voor het verbeteren van het functioneren, aange-zien de VO2 max van degenen die gedeeltelijk reageerden niet omhoog ging terwijl ze Vistide gebruikten. Op de adviesbijeenkomst van de FDA over Ampligen werd al opgemerkt dat, gezien de inspanningsproblematiek bij ME/cvs, de VO2max waarschijnlijk het testresultaat bij deze stoornis is waarin het moeilijkst iets is te veranderen.

De VO2max-waarden van dr. Petersons patiënten waren uitzonderlijk laag voordat zij Vistide toegediend kregen; zij bleken een VO2max-waarde te hebben die zelfs voor mensen van 65 jaar en ouder heel laag is. Vistide veranderde deze testresul-taten met gemiddeld 20%, waarmee ze nog steeds onder normaal lagen, maar vol-doende waren voor een aanzienlijke verbetering van het functioneren.

Een Vistide-VO2max-voorbeeld

De VO2max-testen gaven aan dat de meeste patiënten niet volledig hersteld waren. Daarnaast zei dr. Peterson dat hij zelf maar een paar gevallen kent waarbij sprake was van volledig herstel. In een interview met een oud-patiënt van dr. Peterson enkele jaren geleden vertelde deze dat hij zijn carrière en daarmee de mogelijkheid om financieel voor zijn gezin te zorgen kwijt was, en dat Vistide voor hem een buitenkans bleek te zijn. Geveld door acute ME/cvs bleek zijn VO2max- waarde te blijven steken op een ongeloof-lijk lage 15 (wat hem kwalificeerde als hartpatiënt), en hij gaf zijn energieniveau een rapportcijfer 2 (uit 10); hij had moeite om zittend te kunnen eten.

Binnen een maand nadat hij met Vistide begonnen was was dit al een 4; de volgen-de maand een 5, en voor het eerst sinds hij ziek geworden was sliep hij weer goed. De maand daarop gaf hij zijn energieniveau een 7, en zijn VO2max-waarden waren verdubbeld tot 28; nog steeds ver onder de 44 die je zou verwachten op zijn leeftijd, maar toch een enorme verbetering.

Na drie maanden gaf hij zijn energieniveau een 9, was hij weer aan het werk en was in staat om alles te doen behalve zware inspanning.

CMX001 – De Vistide van de toekomst?

In Parijs ging dr. Peterson niet in op CMX001, maar in de achtergrond van dit alles bevindt zich een medicijn, CMX001 genaamd, dat afgeleid is van Vistide, en dat een veiligere, effectievere versie van Vistide lijkt te zijn. In een artikel uit 2012 werd CMX001 genoemd als één van de “top 10 onderwerpen” in antiviraal onderzoek.

Chimerix Pharmaceuticals, de fabrikant, heeft Vistide zodanig aangepast dat het makkelijk in het lichaam opgenomen kan worden. Dat betekent dat een infuus niet meer nodig is, er geen zorgen voor nierproblemen meer zijn en dat, volgens de fabrikant, de effectiviteit spectaculair verbeterd is. CMX001 is al enige tijd in ontwikkeling, maar dit jaar heeft de FDA het de zgn. “fast track”-status gegeven (waarbij een medicijn versneld kan worden goedgekeurd).

Gezien dr. Petersons succes met Vistide zou goedkeuring van CMX001 voor de markt zeer goed nieuws kunnen zijn voor ME/cvs-patiënten met HHV-6-, HCMV- en/of mogelijk EBV-infecties.

Samenvatting

In een retrospectief onderzoek bleek dat Vistide effectief was bij het behandelen van ernstig zieke ME/cvs-patiënten met HHV-6- en HCMV-infecties. Dr. Peterson riep op tot dubbelblind, placebogecontro-leerd onderzoek om de werkzaamheid en de effectmechanismen van Vistide nader te onderzoeken.

Er is een medicijn in ontwikkeling dat afgeleid is van Vistide, CMX001 genaamd, waarbij geen infuus nodig is en dat de nieren niet aantast. Dit medicijn zou een zegen kunnen zijn voor ME/cvs-patiënten met herpesvirusinfecties. In de VS wordt bekeken of het medicijn versneld kan worden goedgekeurd.
Bron: http://simmaronresearch.com/2013/04/peterson-conference-presentation-reports-vistide-cidofovir-effective-in-treating-chronic-fatigue-syndrome-mecfs-patients-with-hhv6-and-hcmv-infections/


Verklarende woordenlijst:

Cognitief: al wat te maken heeft met het denkproces en met de verwerking van informatie in de hersenen.

EBNA: anti-Epstein-Barr nuclear antigen; antistof tegen het Epstein-Barr-virus.

EBV: Epstein-Barr virus; een herpesvirus (HHV-4). Veroorzaakt diverse ziektebeel-den, waaronder ziekte van Pfeiffer en lymfomen (tumoren van de lymfocyten).

FDA: De Food and Drug Administration is in de Verenigde Staten van Amerika een agentschap van de federale overheid dat o.a. de kwaliteit en veiligheid van voedsel en medicijnen bewaakt.

(H)CMV: (Human) Cytomegalovirus, een herpesvirus (HHV-5). Veroorzaakt o.a. afname van de cellulaire immuniteit. Speelt ook een rol bij een deel van de symptomen bij aids.

HHV-6: Human Herpes Virus 6, een van de acht thans bekende herpesvirussen.
Veroorzaakt o.a. roseola bij kinderen (kenmerk: bloedtoevoer naar een bepaalde plek, die verdwijnt als er op gedrukt wordt)

HPV: Human Papillomavirus;
papillomavirussen kunnen abnormale celgroei van huid en slijmvliezen teweeg-brengen en zijn de veroorzakers van wratten. HPV-infectie kan ook de kans op het ontwikkelen van sommige vormen van kanker, zoals baarmoederhalskanker, ver-hogen.

29 november 2013

Belangrijkste virusjager vindt biomarkers, maar weinig virussen in groot ME/cvs onderzoek

bron/copyright: ME/cvs Vereniging Nederland

Een onverwachte presentatie

“We zullen zeer binnenkort gegevens over cytokine-biomarkers presenteren. Ons huidige bewijsmateriaal wijst erop dat het immuunsysteem voortdurend geprikkeld wordt.” – Dr. Ian Lipkin

Normaal gesproken krijg je in lezingen zoals die van 10 september 2013, georganiseerd door de CDC, geen resultaten te horen maar deze keer verklapte dr. Ian Lipkin de resultaten van het grote onder auspiciën van het Chronic Fatigue Initiative (CFI) en dr. Montoya verrichte onderzoek naar ziekteverwekkers.

Resultaten van virusonderzoek onthuld

Virussen waren altijd al een hete brij waar omheen gedraaid werd bij ME/cvs; iedereen heeft zich daar van alles over afgevraagd, maar tot het CFI in beeld kwam, zijn er maar weinig grote onderzoeken naar gedaan. Bij dit baanbrekende onderzoek was dr. Mady Hornig, epide-miologe en één van de belangrijkste virusjagers ter wereld, betrokken, evenals honderden patiënten van ME/cvs-specialisten vanuit de hele VS (dr. Peterson, dr. Klimas, dr. Montoya, dr. Levine e.v.a.). Het is een opmaat voor onderzoek naar ziekteverwekkers bij ME/cvs.

Het bijzondere van dit onderzoek was dat men beschikken kon over monsters van ruggenmergvocht van Simmaron Research. Die waren door dr. Mady Hornig al eerder een ‘unieke bron’ genoemd, en ze stelden de onderzoekers in staat de hersenen zo diep mogelijk te doorgronden. Van de hersenen wordt al lang gedacht dat die een sleutelrol spelen bij ME/cvs. En de resultaten waren spectaculair.

Het onderzoek

Zowel de aanwezigheid van ziekteverwekkers als de immuunrespons bij honderden mensen met ME/cvs werden onderzocht.
 

Ziekteverwekkers (pathogenen)

Het bloed van patiënten van dr. Montoya en van de CFI-groep werd onderzocht op achttien specifieke ziekteverwekkers die al langer met ME/cvs in verband gebracht worden, zoals herpesvirussen, enterovirussen en het West-Nijlvirus. Dr. Lipkin zocht naar het virus zelf, niet naar aanwijzingen dat het virus aanwezig was. Als een virus in het bloed werd aangetroffen, zou dit betekenen dat het virus actief was. De zestig ruggenmergvochtmonsters van dr. Peterson werden op dezelfde wijze onderzocht.

Verder werd de volgorde van al het DNA/RNA in het bloed bepaald (‘sequencing’) om zowel bekende als onbekende virussen te identificeren. Met deze techniek heeft het laboratorium van dr. Lipkin al honderden nieuwe virussen kunnen vinden.

Immuunrespons

Met een meervoudige immuunanalyse werden vijftig proteïnen (eiwitten) bestudeerd, die in verband gebracht worden met activering/ontsteking van het immuunsysteem en met oxidatieve stress.

Actieve virussen geschrapt

Vier van de 285 ME/cvs-bloedmonsters en één van de zestig ruggenmergvochtmonsters testten positief op HHV-6B. Geen van de andere virussen die gewoonlijk met ME/cvs in verband worden gebracht (Epstein-Barrvirus, enterovirussen, cytomegalovirus etc.) dook op in de eerste selectie ziekteverwekkers.

De selectieprocedure via HTS, ontworpen om elk virus (inclusief onbekende virussen) op te sporen, leverde ook niets op. Omdat zijn lab met deze techniek al meer dan vijfhonderd nieuwe virussen heeft ontdekt, had dr. Lipkin vertrouwen in zijn resultaten.

Het nieuws dat minder dan 2% van de patiënten bij wie de ziekte met een infectie begonnen was positief testte op virussen in het bloed was verbazingwekkend, maar niet totaal nieuw. Ook in eerdere onderzoeken naar ziekteverwekkers in bloed en ruggenmergvocht werden geen virussen gevonden.
Als in twee grote sets bloed- en ruggenmerg¬vochtmonsters niets gevonden wordt in het lab van één van de meest erkende virusjagers van onze planeet, kun je waarschijnlijk gerust zeggen dat de jacht op virussen in het bloed van mensen met ME/cvs voorbij is.

Lipkin meldde wel dat in 85% van de monsters mogelijk bewijs van een retrovirus gevonden was, maar denkt niet dat dit in verband met ME/cvs gebracht zal worden. Hij wees ook eerdere geruchten van de hand dat een nieuwe infectieuze agens was aangetroffen.

Infectieuze agens nog steeds in beeld

Dit betekent niet dat hier geen infectieuze agens bij betrokken is. In feite verklaarde dr. Lipkin dat hij daar niet aan twijfelde. Hij zei niet waar en of die nog aanwezig was. Zijn zinspeling op het belang van het vinden van bewijs van een vroegere infectie (‘het onderzoek van de schaduwen’) wees erop dat hij misschien tegen de hypothese van ‘een overrompelingsaanval’ aanleunt, waarbij een ziekteverwekker naar binnen snelt, schade aanricht en vervolgens wordt verwijderd door het immuunsysteem.

Aan de andere kant zinspeelde dr. Lipkin specifiek op een agens dat de immuunactiviteit zou aansturen, dat hij zowel in het bloed als in het ruggenmergvocht van de ME/cvs-patiënten had aangetroffen, maar niet bij de controlegroep.

Infecties op specifieke plekken nog altijd een mogelijke factor?

Dr. Lipkin ging niet in op deze mogelijkheid. Het bloed is de meest geschikte plek om naar een virus te zoeken, en actieve virussen reizen inderdaad door het bloed, maar plaatselijke infecties of infecties aan het centrale zenuwstelsel worden misschien niet zichtbaar in het bloed of het ruggenmergvocht.

Het breekpunt na drie jaar

“Gegevens wijzen erop dat er bij mensen die korter dan drie jaar ME/cvs hebben, substantiële verschillen in biomarkers kunnen zijn met hen die de ziekte langer dan drie jaar hebben.” – dr. Lipkin

Evenals het Broderick/Klimas-team, dat onlangs vergelijkbare bevindingen deed, verklaarde dr. Lipkin dat het immuunsysteem bij ‘nieuwelingen’ (patiënten die pas sinds kort ME/cvs hebben) en bij patiënten met een langere historie van ME/cvs verschillend is.
Dr. Lipkins talent om zelfstandig ‘nieuwere’ van ‘oudere’ patiënten te onderscheiden door middel van cytokineresultaten is cruciaal, en dit wijst op de centrale en progressieve rol die het immuunsysteem mogelijk speelt bij deze ziekte.

Nu Broderick oppert dat na verloop van tijd twee verschillende ziektes ontstaan, en Lipkin aanraadt dat bij behandelmogelijkheden rekening gehouden moet worden met de duur van de ziekte, is het duidelijk dat deze veranderingen wel aanzienlijk moeten zijn.

Een vroege allergische reactie

Allergie wordt gewoonlijk niet genoemd in verband met ME/cvs, maar eosinofielen en andere allergie-markers doen dr. Lipkin vermoeden dat allergische reacties bij ME/cvs al vroeg versterkt worden.

Het was interessant dat er niets werd gezegd over de autoimmuniteit, maar met het oog op de hoge cytokinewaarden bij de ‘nieuwelingen’ omarmde dr. Lipkin het idee om (pas na meer bewijs) bij enkele ME/cvs-patiënten immuunmodulatoren in te zetten die de hoge cytokinewaarden naar beneden kunnen brengen, om het vuur in hun immuunsysteem te blussen.

Opmerkelijk genoeg vertoonde het ruggenmergvocht een heel ander patroon. Dit liet een consistent profiel van immunologische deregulering zien bij ME/cvs, ongeacht de duur van de ziekte. Dr. Lipkin was duidelijk geïntrigeerd door de verschillen in cytokine-bevindingen tussen bloed en ruggenmergvocht.

Focus op het darmkanaal

“Ik denk dat het in het darmkanaal-microbioom te doen zal zijn bij ME/cvs” – dr. Ian Lipkin

Op dit moment ligt dr. Lipkins belangrijkste focus op het darmkanaal en de ontlasting. Hij denkt dat het microbioom van het darmkanaal een sleutelrol, misschien wel dé sleutelrol bij ME/cvs gaat spelen.

Het Hornig/Lipkin-team heeft al aanzienlijk veel ervaring met het microbioom van het darmkanaal. Zij hebben met succes afwijkingen in het darmkanaal gevonden bij autisme, een stoornis die een aantal intrigerende overeenkomsten met ME/cvs heeft, waaronder slecht functionerende NK-cellen. Opmerkend dat het darmkanaal het functioneren van het immuunsysteem kan regelen – niet alleen in het darmkanaal, maar door het hele lichaam – verklaarde Lipkin dat het darmkanaal bij ME/cvs de plaats gaat worden ”waar we wat gaan beleven”.

Jammer genoeg bevatten de oorspronkelijk verzamelde monsters ontlasting onvoldoende materiaal om te analyse-ren, dus dat deel van het onderzoek wordt opnieuw gestart.

Dr. Lipkin herhaalde nog eens dat hij denkt dat ME/cvs pathofysiologische wortels heeft, en wees op zijn ervaring daarmee. Zijn ME/cvs-onderzoek uit 1999 vond niet het virus dat hij aan het onderzoeken was, maar bracht wel een flinke activering van het immuunsysteem aan het licht. Dit patroon herhaalde zich onlangs toen hij geen XMRV vond, maar hij onder de indruk was van het bewijs van de activering van het immuunsysteem dat hij aantrof.

Wat volgt

Lipkin volgt in nauwe samenwerking met zijn collega-ME/cvs-experts deze resultaten op met ‘deep sequencing’ van monsters, de voltooiing van de analyse van de ontlasting, en grotere onderzoeken om het begrip van cytokinen als biomarkers te bevestigen en te verdiepen. Eiwitanalyse werd niet genoemd, maar dat maakte al deel uit van het oorspronkelijke project. Het opsporen van bewijs van vroegere infecties stond ook op de agenda.

Conclusie

Het onderzoek naar ziekteverwekkers van het CFI heeft een standaard gezet voor de striktheid en grootte in het ME/cvs-onderzoeksveld, niet in het minst vanwege dr. Lipkins leiderschap. Hoewel er verrassend weinig virussen gevonden werden in het bloed van ME/cvs-patiënten, beweerde Lipkin dat een infectieuze agens waarschijnlijk de motor is achter de activering van het immuunsysteem die hij aantrof in het bloed en het ruggenmergvocht van ME/cvs-patiënten.

Cytokine-analyse van het bloed wees erop dat een ander patroon van immuun¬deregulatie aanwezig was bij patiënten met korter dan drie jaar ME/cvs dan bij patiënten die de ziekte al langer hadden.

Dr. Lipkin denkt dat ‘de primaire oorzaak waarschijnlijk een infectieuze agens is’ en dat het darmkanaal de plaats zal worden ‘waar het te doen zal zijn’ bij ME/cvs.


Cort Johnson – 13 september 2013

Bron:  http://simmaronresearch.com/2013/09/foremost-virus-hunter-finds-biomarkers-few-viruses-chronic-fatigue-syndrome/

Verklarende woordenlijst

Agens: stof die in staat is een chemische of biologische reactie te verwekken

Biomarker: een kenmerk dat objectief wordt gemeten en geëvalueerd als een indicator van een bepaalde ziekte

CDC: Centers for Disease Control and Prevention, het nationale instituut voor ziektepreventie in de VS

Chronic Fatigue Initiative (CFI): Amerikaanse non-profitorganisatie die zich richt op het stimuleren van samenwerking tussen alle personen en organisaties betrokken bij onderzoek naar en behandeling van ME/cvs

Cytokinen: proteïnen die een rol spelen in de immuunafweer en bij het activeren van bepaalde receptoren

Cytomegalovirus: een herpesvirus (HHV-5). Veroorzaakt o.a. afname van de cellulaire immuniteit. Speelt ook een rol bij een deel van de verschijnselen bij aids

Deep sequencing: techniek waarmee mutaties in het DNA kunnen worden opgespoord; zie ook ‘sequencing’

Enterovirussen: een groep ssRNA-virussen die worden gevonden in de darmen en de ontlasting en bekendstaan als veroorzaker van diverse ziekten bij de mens.
Een van de bekendste enterovirussen is het inmiddels bijna uitgeroeide Poliovirus (poliomyelitis). Een ander voorbeeld is Coxsackie

Eosinofielen: bepaald type witte bloedcellen, van belang bij het opruimen van antistoffen die zijn gevormd als onderdeel van allergische reacties, zoals bij astma en hooikoorts

Epstein-Barrvirus (EBV): Epstein-Barr virus; een herpesvirus (HHV-4). Veroorzaakt diverse ziektebeelden, waaronder ziekte van Pfeiffer en lymfomen (tumoren van de lymfocyten)

HHV-6-virus: een van de acht thans bekende HHV-virussen. Veroorzaakt o.a. roseola bij kinderen (kenmerk: bloed-toevoer naar een bepaalde plek, die verdwijnt als er op gedrukt wordt)

HTS (High Throughput Screening): wetenschappelijke techniek waarbij razendsnel miljoenen chemische, genetische of farmacologische tests kunnen worden uitgevoerd. Met deze techniek kunnen specifieke actieve bestanddelen, antistoffen of genen snel worden geïdentificeerd

Immuunmodulator: brengt het immuunsysteem weer in evenwicht

Immuunrespons: een specifieke reactie in het lichaam die gericht is op het onschadelijk maken van lichaamsvreemde indringers (zoals bacteriën, virussen en schimmels), onder meer door de productie van antistoffen

Microbioom: het geheel van microben, hun genetische elementen (genomen), en de omgevingswisselwerking in een bepaalde omgeving

NK- of natural killer-cellen: herkennen membraanveranderingen van cellen, die met een virus zijn geïnfecteerd en kunnen die doden

Oxidatieve stress: bij oxidatieve stress worden vrije radicalen geproduceerd die de cellen kunnen beschadigen

Parvovirus: heel kleine DNA-virussen met voorkeur voor het lymfatisch weefsel

Pathofysiologie: kennis van verstoringen in normale lichaamsfuncties waardoor ziekten en symptomen van ziekten kunnen ontstaan

Retrovirus: virus waarvan de genetische informatie in een RNA molecuul is verankerd. Voor zijn vermenigvuldiging is dit virus aangewezen op de vorming van een DNA molecuul als tussenstap. Dit is in vergelijking met andere organismen de omgekeerde weg, vandaar de naam retrovirus (retro betekent ‘in omgekeerde richting’)

Sequencing: het bepalen van de volgorde van DNA, RNA of eiwit

Simmaron Research: Amerikaanse non-profitorganisatie die zich richt op wetenschappelijk onderzoek naar ME/cvs

XMRV: Xenotropic murine leukemia virus-related virus; een virus dat in verband werd gebracht met o.a. ME/cvs

West-Nijlvirus: virus dat de West-Nijlziekte veroorzaakt. Dit is een door muggen overgebrachte virusziekte en maakt vooral onder vogels zijn slachtoffers, maar kan ook zoogdieren zoals mensen en paarden aantasten